ACIDO ZOLEDRONICO PFIZER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Acido Zoledronico Pfizer 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino con 5 ml di concentrato contiene 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato corrispondente a 4 mg di acido zoledronico (anidro).

Un ml di concentrato contiene acido zoledronico (come monoidrato) corrispondente a 0,8 mg di acido zoledronico (anidro).

Eccipiente con effetto noto: un flaconcino contiene circa 0,25 mmol di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

– Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia indotta da tumore) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

– Trattamento di pazienti adulti affetti da ipercalcemia indotta da tumore (TIH).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Acido Zoledronico Pfizer deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista esperto nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Posologia

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

Adulti e anziani

La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3–4 settimane.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Ai pazienti devono essere somministrati anche un supplemento di calcio per via orale di 500 mg e 400 UI di vitamina D al giorno.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l'effetto del trattamento si manifesta in 2–3 mesi.

Trattamento della TIH

Adulti e anziani

La dose raccomandata nell’ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Compromissione renale

TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con Acido Zoledronico Pfizer deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso:

Prima di iniziare il trattamento con Acido Zoledronico Pfizer nei pazienti con mieloma multiplo o con lesioni metastatiche ossee da tumori solidi, devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Acido Zoledronico Pfizer non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con l’acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 µmol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano, prima dell’inizio della terapia, compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda la seguente dose di Acido Zoledronico Pfizer (vedere anche paragrafo 4.4):

* Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg·hr/l) (CLcr=75 ml/min). Con la somministrazione di dosi ridotte nei pazienti con

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 2 compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere misurata prima di ciascuna dose di Acido Zoledronico Pfizer e il trattamento deve essere sospeso in caso di peggioramento della funzionalità renale. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:

– Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 µmol/l;

– Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 µmol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il livello della creatinina è ritornato entro il 10% del valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido Zoledronico Pfizer deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio somministrato prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico in bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati ai paragrafi 4.4 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Acido Zoledronico Pfizer 4 mg concentrato per soluzione per infusione, dopo diluizione in 100 ml (vedere paragrafo 6.6), deve essere somministrato come singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, sono raccomandate dosi ridotte di Acido Zoledronico Pfizer (vedere sopra il paragrafo „Posologia“ e il paragrafo 4.4).

Istruzioni per la preparazione di dosi ridotte di Acido Zoledronico Pfizer Prelevare, a seconda della necessità, un appropriato volume del concentrato, come segue:

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. La quantità prelevata di concentrato deve essere diluita in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% p/v o di soluzione di glucosio 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

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Acido Zoledronico Pfizer concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in un buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido zoledronico Pfizer.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione di Acido Zoledronico Pfizer elencati al paragrafo 6.1. Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generale

Prima della somministrazione di Acido Zoledronico Pfizer, i pazienti devono essere valutati per assicurarsi che essi siano adeguatamente idratati.

Deve essere evitata un’eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con Acido Zoledronico Pfizer devono essere monitorati attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia, come i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può essere necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Altri prodotti contenenti acido zoledronico come principio attivo sono disponibili per l’osteoporosi e il trattamento del morbo di Paget osseo. I pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Pfizer non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti acido zoledronico o qualsiasi altro bisfosfonato, dato che gli effetti combinati di questi agenti sono sconosciuti.

Insufficienza renale

I pazienti con TIH che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido Zoledronico Pfizer siano superiori agli eventuali rischi.

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La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico deve tenere in considerazione che l'effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.

Il trattamento con l’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con la somministrazione di una dose di 4 mg di Acido Zoledronico Pfizer nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. In alcuni pazienti sottoposti a somministrazione cronica di acido zoledronico alle dosi raccomandate per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico si possono osservare aumenti della creatinina sierica, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima di ciascuna dose di Acido Zoledronico Pfizer devono essere valutati i livelli sierici di creatinina dei pazienti. Si raccomanda di iniziare il trattamento con Acido Zoledronico Pfizer a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano, durante il trattamento, segni di deterioramento renale, Acido Zoledronico Pfizer deve essere sospeso. Acido Zoledronico Pfizer dove essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido Zoledronico Pfizer deve essere ripristinato con la stessa dose somministrata prima dell'interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per pazienti con TIH e ≥ 265 µmol/l o ≥ 3,0 mg/dl rispettivamente per pazienti con cancro e metastasi ossee) basale e di limitati dati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Acido Zoledronico Pfizer non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave.

Insufficienza epatica

Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella (ONJ) è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come Acido Zoledronico Pfizer. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte

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dei casi segnalati è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

Nella valutazione del rischio di un individuo di sviluppare Osteonecrosi della mascella

(ONJ) devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

– Potenza del bisfosfonato (rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più elevato per la somministrazione parenterale) e dose cumulativa

– Cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroi­di, fumo

– Storia di malattia dentale, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentali invasive e protesi dentarie mal montate.

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio, deve essere preso in considerazione l’esecuzione di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure dentali, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico curante guiderà il programma di gestione di ciascun paziente sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post-marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con acido zoledronico. Tuttavia, tali segnalazioni non sono state frequenti. Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dopo l’inizio del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore con la terapia con bisfosfonati, principalmente in pazienti in trattamento da lungo tempo per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte lungo il femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini ed evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 6 bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una guarigione limitata di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sull’esame del rapporto rischio beneficio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine, e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di una frattura del femore incompleta.

Ipocalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con Acido Zoledronico Pfizer. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi neurologici avversi (inclusi convulsioni, intorpidimento e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcuni casi, l’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza ad agenti antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi umani del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione.

Si consiglia cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi gli agenti possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione del livello di calcio sierico per periodi più prolungati di quanto richiesto.

Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Pfizer è usato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale può essere aumentato quando Acido Zoledronico Pfizer è usato in combinazione con la talidomide.

Si consiglia cautela quando Acido Zoledronico Pfizer viene somministrato con medicinali anti-angiogenici, in quanto è stato osservato un aumento dell’incidenza di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Zoledronico Pfizer non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido Zoledronico è escreto nel latte materno. Acido zoledronico Pfizer è controindicato nelle donne che allattano(vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

L’acido zoledronico è stato valutato nei ratti per potenziali effetti avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo..

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Reazioni avverse, come capogiro e sonnolenza, possono avere influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con Acido Zoledronico Pfizer.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Entro tre giorni dalla somministrazione di Acido Zoledronico Pfizer, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta con sintomi che includono dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, irrigidimento e artrite con conseguente tumefazione articolare; questi sintomi in genere si risolvono entro pochi giorni (vedere descrizione delle reazioni avverse selezionate).

I seguenti rischi sono quelli importanti identificati con l’uso di Acido Zoledronico Pfizer per le indicazioni approvate:

Compromissione della funzione renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ciascuno di questi rischi identificati sono mostrate in Tabella 1.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

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Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione cronica di 4 mg di acido zoledronico:

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, a partire dalla più frequente, utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Comune Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore

diffuso

Non comune Crampi muscolari, osteonecrosi della mascella

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Compromissione della funzionalità renale

L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. In un'analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da studi di registrazione con acido zoledronico per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico nei pazienti con tumore maligno avanzato che interessa l'osso, la frequenza degli eventi avversi renali sospettati di essere connessi all’acido zoledronico (reazioni avverse) è stata la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro della prostata (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumori al polmone e altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale includono disidratazione, pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come uso concomitante di medicinali nefrotossici o uso di un tempo di infusione più breve rispetto a quello correntemente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l'insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la prima dose o una dose singola di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mascella

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella ), principalmente in pazienti oncologici in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido zoledronico. Molti di questi

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 10 pazienti mostravano segni di infezioni localizzate inclusa osteomielite, e la maggior parte delle segnalazioni si riferiva a pazienti oncologici sottoposti a estrazioni dentarie o altro tipo di chirurgia dentale. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che includono diagnosi di cancro, terapie concomitanti (p. es. chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e condizioni di co-morbidità (p. es. anemia, coagulopatie, infezioni, malattia orale pre-esistente). Sebbene non sia stato stabilito un nesso di causalità, si raccomanda di evitare interventi di chirurgia dentale poiché il recupero può essere prolungato (vedere paragrafo 4.4).

Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3 anni randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che valutava l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di acido

zoledronico una volta l’anno nel trattamento dell’osteoporosi

postmenopausale (PMO), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale è stata del 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi gravi di fibrillazione atriale nei pazienti in trattamento con 5 mg di acido zoledronico e placebo è stata rispettivamente del 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con 4 mg di acido zoledronico ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio clinico non è noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale consiste in una serie di sintomi che includono febbre, mialgia, cefalea, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente tumefazione articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l'infusione di acido zoledronico, e la reazione è anche indicata con i termini “simil-influenzali” o sintomi “post-dose”.

Fratture atipiche del femore

Nel corso dell’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (con frequenza rara): fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa della classe dei bisfosfonati).

Reazioni avverse (ADR) correlate a ipocalcemia

Nelle indicazioni approvate l’ipocalcemia è stata identificata come un rischio importante dovuto all’acido zoledronico. Sulla base della revisione sia degli studi clinici che dei casi derivanti dall’uso dopo la commercializza­zione, vi è una sufficiente evidenza a sostegno dell’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi di ipocalcemia riportati e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra l’ipocalcemia e gli eventi neurologici secondari riportati in questi casi inclusi convulsioni, intorpidimento e tetania (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un

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monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata riportata la somministrazione erronea di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti a cui sono state somministrate dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere attentamente monitorati, in quanto sono stati osservati compromissione della funzione renale (inclusa insufficienza renale) e anomalie degli elettroliti sierici (inclusi calcio, fosforo e magnesio). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, bisfosfonati, Codice ATC: M05BA08.

L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico.

L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è basata sulla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato ma non si conosce ancora l’esatto meccanismo molecolare che determina l’inibizione dell’attività osteoclastica. In studi a lungo termine nell’animale, l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso.

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche molte proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

- In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che altera il microambiente del midollo osseo, rendendolo meno adatto alla crescita di cellule tumorali, attività anti-angiogenica ed attività antidolorifica.

- In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività diretta citostatica e pro-apoptotica sulle cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.

Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

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Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, 4 mg di acido zoledronico sono stati confrontati con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. Acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente – rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo a cui sono stati somministrati 4 mg di acido zoledronico rispetto al placebo. I pazienti trattati con 4 mg di acido zoledronico hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con 4 mg di acido zoledronico ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati in Tabella 2.

In un secondo studio che comprendeva altri tumori solidi diversi dal carcinoma della mammella o della prostata, 4 mg di acido zoledronico hanno ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo trattato con 4 mg di acido zoledronico rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati in Tabella 3.

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* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi dell’apparato scheletrico, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi dell’apparato scheletrico, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg somministrati ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con 4 mg di acido zoledronico ha prodotto un’efficacia comparabile a quella ottenuta con 90 mg di pamidronato per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione

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significativa del rischio del 16% nei pazienti trattati con 4 mg di acido zoledronico rispetto ai pazienti trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

* * Comprende tutti gli eventi dell’apparato scheletrico, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

Acido zoledronico 4 mg è stato anche studiato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato contro placebo che ha coinvolto 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella per valutare l’effetto di 4mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi SRE (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il periodo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento con acido zoledronico e con placebo.

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Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato di 0,628 per acido zoledronico e di 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo trattato con placebo (p=0,003). Nel gruppo in trattamento con acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al placebo.

Nel gruppo in trattamento con acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (usando il Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutti i time point successivi nel corso dello studio, rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore è stato costantemente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1. Cambiamenti medi dei punteggi BPI rispetto al basale. Sono contrassegnate (* p<0,05) le differenze statisticamente significative emerse dal confronto di trattamento (4 mg di acido zoledronico vs Placebo).

Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

Studi clinici nell’ipercalcemia indotta da tumori (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell’acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell’escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia indotta da tumore (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.

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Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a 90 mg di pamidronato, i risultati di due studi clinici multicentrici pivotal, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. C’è stata una normalizzazione più veloce del livello corretto di calcio sierico al giorno 4 per 8 mg di acido zoledronico e al giorno 7 per 4 mg e 8 mg di acido zoledronico. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:

Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina ≥ 2,9 mmol/l) è stato di 30 – 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per 4 mg e 0,007 per 8 mg di acido zoledronico). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due dosi di acido zoledronico.

In studi clinici, 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (4 mg e 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriorrmente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg di acido zoledronico.

In studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia indotta da tumore (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.

Popolazione pediatrica

Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età

Gli effetti della somministrazione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni di età) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con la somministrazione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con, rispettivamente, 74 e 76 pazienti

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in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4–9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e meno di 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati in circa il 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, contro il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. È utilizzata la seguente classificazione convenzionale: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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¹Sono stati clinicamente valutati gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% ed è stato dimostrato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto dell’acido zoledronico per iniezione (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Infusioni singole e ripetute di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno prodotto i seguenti dati farmacocinetici, che sono indipendenti dalla dose.

Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del farmaco sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino a < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione del farmaco al giorno 28.

L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo trifasico: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, dalla circolazione sistemica, con emivita plasmatica di t½ α 0,24 e t½ β 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di t½ γ 146 ore. Non c’è stato accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Esso viene

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rilasciato molto lentamente dal tessuto osseo nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo.

Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro , l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, suggerendo che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Le analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione renale), o 50 ml/min (compromissione renale moderata), la corrispondente clearance prevista per l’acido zoledronico dovrebbe essere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) e indipendente dalla sua concentrazione.

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici

I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

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Tossicità subcronica e cronica

L’acido zoledronico è risultato ben tollerato quando somministrato per via sottocutanea nel ratto e per via endovenosa nel cane a dosi fino a 0,02 mg/kg al giorno per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto e la somministrazione endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nei cani fino a 52 settimane è risultata anche ben tollerata.

Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento della spongiosa primaria nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali nella fase dello sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento os­seo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il livello cumulativo di assenza di eventi avversi (NOAEL) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato effetti renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo di acido zoledronico ha prodotto effetti tossici in altri organi, compresi il tratto gastrointestinale, il fegato, la milza e i polmoni, nonchè nei siti di iniezione endovenosa.

Tossicità riproduttiva

L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi ≥ 0,2 mg/kg. È stata riscontrata tossicità materna sebbene nel coniglio non sia stata osservata teratogenicità o fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.

Mutagenesi e carcinogenesi

L’acido zoledronico non si è dimostrato mutageno nei test di mutagenesi condotti e i test di cancerogenicità non hanno dimostrato evidenze di cancerogenicità potenziale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Sodio citrato diidrato (E331)

Acido citrico anidro (E330) (per aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

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Acido Zoledronico Pfizer concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.

Gli studi eseguiti su flaconi in vetro così come su diversi tipi di sacche e linee per infusione in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempite con soluzione di sodio cloruro 0,9% p/v o soluzione di glucosio 5% p/v) non hanno dimostrato incompatibilità con Acido Zoledronico Pfizer.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Dopo diluizione con una soluzione di sodio cloruro 0,9 % o soluzione di glucosio 5 % (soluzione miscelata), la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 14 giorni se conservata a 5°C e 30°C, protetta dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita per l’infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2°C – 8°C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate. La soluzione refrigerata deve essere poi riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Acido Zoledronico Pfizer 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione è dispensato in una confezione contenente 1 flaconcino.

Flaconcino: flaconcino da 5 ml in plastica in polipropilene incolore con tappo in gomma alobutilica e ghiera in alluminio con componente flip-off in plastica.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Prima della somministrazione, 5,0 ml del concentrato da un flaconcino o il volume del concentrato prelevato come richiesto devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di una soluzione per infusione priva calcio (soluzione di cloruro di sodio 0,9 % p/v o soluzione di glucosio 5% p/v). Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.

Ulteriori informazioni sulla manipolazione di Acido Zoledronico Pfizer, inclusa la guida alla preparazione di dosi ridotte, è fornita al paragrafo 4.2.

Devono essere adottate tecniche asettiche durante la preparazione dell’infusione. Solo per uso singolo. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particelle o di alterazione del colore.

Il personale sanitario è invitato a non gettare Acido Zoledronico Pfizer inutilizzato attraverso il sistema di acque reflue domestiche.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo, 71

04100 Latina

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 041789013 – „4 mg/5 ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione“ 1 Flaconcino PP 5 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE