ACCURETIC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Accuretic 20 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa divisibile contiene:

principi attivi: quinapril cloridrato 21,7 mg (pari a 20 mg di quinapril) + idroclorotiazide 12,5 mg

Eccipiente con effetti noti: lattosio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione in pazienti nei quali è appropriato il trattamento combinato con ACE-inibitore e diuretico.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

La posologia deve essere regolata individualmente sulla base della risposta clinica.

Nei pazienti non in terapia diuretica , la dose iniziale raccomandata di Accuretic è di mezza compressa al giorno.

La dose normale di mantenimento è di una compressa al giorno.

Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 2 compresse 1 volta al giorno.

Nei pazienti già in trattamento con un diuretico , è opportuno iniziare la terapia con una singola dose di 5 mg di quinapril allo scopo di minimizzare il rischio di una ipotensione eccessiva, aggiustando poi la posologia fino ad ottenere la risposta ottimale. Se questa è raggiunta con la stessa dose presente nell’associazione si può passare alla terapia con Accuretic.

I pazienti già in trattamento con un diuretico possono sviluppare ipotensione sintomatica dopo la prima somministrazione di quinapril da solo o in associazione. Nei pazienti in trattamento diuretico è importante, se possibile, sospendere il diuretico almeno 2–3 giorni prima di assumere Accuretic. Se questo non è possibile, iniziare con bassi dosaggi di Accuretic.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno ad insufficienza renale, la terapia con ACE-inibitori può causare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa.

In generale, dal momento che Accuretic può causare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima somministrazione, nei pazienti ipertesi complicati e non, compresi quelli con deplezione volemica ed elettrolitica, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico e i pazienti vanno seguiti accuratamente per le prime due settimane di trattamento e ogni volta che venga aumentato il dosaggio.

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Negli anziani la dose iniziale non deve essere superiore a più di 5 mg di quinapril e deve essere attentamente stabilita dal medico.

La dose dovrebbe essere tenuta più bassa possibile compatibilmente con l’ottenimento di un controllo adeguato della pressione arteriosa.

Accuretic non deve essere usato come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 30–60 ml/min), ma solo dopo titolazioni dei singoli componenti, impiegando come dose iniziale 5 mg di quinapril.

Quando è richiesta una terapia con quinapril associato al diuretico in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) un diuretico dell’ansa è preferibile ad un tiazidico e pertanto in questi pazienti non è raccomandato Accuretic.

Popolazione pediatrica

Non è raccomandato l’impiego di Accuretic non essendo stata stabilita l’efficacia e tollerabilità nei bambini.

Modo di somministrazione

La dose di Accuretic deve essere assunta sempre alla stessa ora del giorno per migliorare la compliance, lontano dai pasti.

4.3. controindicazioni

Accuretic è controindicato nei seguenti casi:

contraccettive (vedere paragrafi 4.4 e 4.6);

pazienti con anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con inibitori dell'enzima di conversione dell'angioten­sina (ACE);

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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La somministrazione contemporanea con Accuretic ha dimostrato di ridurre l’assorbimento delle tetracicline in volontari sani del 28–37% a causa della presenza di magnesio carbonato nella formulazione. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di tetracicline. Questa interazione deve essere presa in considerazione in caso di prescrizione sia di Accuretic che di tetracicline.

Accuretic contiene un diuretico tiazidico che tende ad aumentare l’escrezione di potassio nelle urine ma contiene anche un ACE inibitore, che tende a conservare il potassio abbassando i livelli di aldosterone. Non è pertanto consigliabile aggiungere regolarmente diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o altri medicinali noti per aumentare i livelli sierici di potassio, in quanto ciò potrebbe causare un aumento della potassiemia.

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In pazienti anziani o con funzione renale compromessa, la co-somministrazione di un ACE inibitore con sulfametoxazo­lo/trimetoprim è stata associata a iperpotassiemia grave che si pensa essere dovuta al trimetroprim. I medicinali contenenti quinapril/idro­clorotiazide e trimetroprim devono essere pertanto somministrati con cautela e monitorando adeguatamente il potassio sierico.

Accuretic contiene un diuretico. L’impiego concomitante di un altro diuretico può avere un effetto additivo; inoltre, i pazienti in trattamento con diuretici, specialmente i pazienti con deplezione volemica e/o di sali, possono manifestare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa all’inizio della terapia o quando la posologia dell’ACE-inibitore viene aumentata.

Possono verificarsi effetti additivi o di potenziamento se Accuretic viene somministrato insieme ad altri farmaci antiipertensivi quali nitrati o vasodilatatori.

Sebbene non vi siano dati disponibili per indicare se ci sia una interazione tra il quinapril e gli agenti anestetici che produce ipotensione, si deve usare cautela nei pazienti che devono sottoporsi ad interventi chirurgici importanti o ad anestesia, poichè gli ACE inibitori hanno dimostrato il blocco della formazione di angiotensina II come meccanismo secondario alla liberazione compensatoria di renina. Ciò può indurre ipotensione che può essere corretta attraverso l’espansione volemica (vedere paragrafo 4.4).

I tiazidici possono diminuire la risposta arteriosa alla noradrenalina. Negli interventi chirurgici effettuati in emergenza gli agenti pre-anestetici e anestetici devono essere somministrati a dosi ridotte. I tiazidici possono aumentare la risposta alla tubocurarina.

Il litio generalmente non deve essere somministrato assieme ai diuretici. I diuretici riducono la clearance renale del litio e aumentano il rischio di tossicità da litio. Aumentati livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio sono stati osservati in pazienti trattati contemporaneamente con litio e ACE-inibitori a causa degli effetti di perdita di sodio legati a questi agenti.

Il rischio di tossicità da litio può aumentare con Accuretic. Accuretic deve essere somministrato con cautela e si raccomanda il monitoraggio frequente dei livelli sierici di litio.

E’ stata osservata una marcata riduzione degli elettroliti, in particolare ipokaliemia.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 ( COX-2): L’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori, incluso il quinapril, può essere attenuato dai FANS. In alcuni pazienti la somministrazione di un FANS può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antiipertensivi dei diuretici dell’ansa, dei diuretici risparmiatori di potassio e diuretici tiazidici, e può ridurre gli effetti anti-ipertensivi degli ACE inibitori. E’ stato inoltre descritto che i FANS e gli ACE inibitori hanno un effetto additivo nell’aumentare il potassio sierico.

Nei pazienti anziani, con deplezione volemica (inclusi pazienti in terapia con diuretici) o con compromissione della funzionalità renale, la somministrazione di FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, in associazione con ACE inibitori, compreso il quinapril, può portare al peggioramento della funzionalità renale, con possibile sviluppo di insufficienza renale acuta.

Tutti questi effetti sono generalmente reversibili e si verificano con maggiore probabilità in pazienti con funzionalità renale compromessa. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei pazienti in terapia con quinapril in associazione a FANS per verificare l’avvenuto raggiungimento dell’effetto antiipertensivo del quinapril e per il controllo della funzionalità renale.

Altri farmaci conosciuti che causano angioedema: I pazienti che assumono una terapia concomitante con un inibitore del mTOR (ad es. temsirolimus) o un inibitore della DPP-IV (ad es. vildagliptina) possono presentare un

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maggiore rischio di comparsa di angioedema. Si deve usare cautela nell’avviare un trattamento con un inibitore del mTOR o un inibitore della DPP-IV in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.

Inibitori NEP (inibitori dell’endopeptidasi neutra)

L’uso concomitante del quinapril con sacubitril/val­sartan è controindicato, considerando che l’inibizione conco mitante della neprilisina (endopeptidasi neutra) e dell’ACE (enzima di conversione dell’angiotensina) può incrementare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di quinapril. Il trattamento con quinapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafo 4.3 e 4.4.). Anche l’uso concomitante di altri inibitori dell’endopeptidasi neutra (NEP) (es.racecadotril) e il quinapril può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di questi farmaci con ACE-inibitori può aumentare il rischio di leucopenia.

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

A causa del potenziale rischio di ipokaliemia, occorre cautela quando idrocloritiazide viene somministrata insieme a medicinali come i glicosidi digitalici o agenti associati a torsione di punta.

Gli antiacidi possono ridurre la biodisponibilità di quinapril/idro­clorotiazide.

Nei pazienti diabetici gli ACE inibitori possono aumentare la sensibilità all’insulina e sono stati associati a ipoglicemia in pazienti trattati con antidiabetici orali o insulina. La glicemia deve essere attentamente monitorata in particolare durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.4).

I tiazidici che inducono iperglicemia possono compromettere un adeguato controllo della glicemia. La deplezione del potassio sierico aumenta l’intolleranza al glucosio (vedere paragrafo 4.4).

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto anti-ipertensivo degli ACE-inibitori; i pazienti devono pertanto essere attentamente monitorati per avere conferma che l’effetto desiderato sia stato raggiunto.

I tiazidici possono diminuire la risposta alle amine pressorie (ad esempio noradrenalina), tuttavia non in misura tale da precludere il loro uso.

L'assorbimento di idroclorotiazide viene alterato in presenza di resine a scambio anionico, come la colestiramina e colestipolo. Dosi singole di queste due resine legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento nel tratto gastrointestinale fino al 85% e 43% rispettivamente

Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti quando quinapril è stato somministrato in concomitanza con propranololo e cimetidina.

Disturbi elettrolitici indotti da tiazidici, ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia, aumentano il rischio di tossicità da digossina che può portare ad eventi aritmici fatali (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della

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funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Pazienti in trattamento con Accuretic o altri agenti che influiscono sul RAAS, necessitano di attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e degli elettroliti.

Aliskiren non deve essere somministrato in concomitanza con Accuretic in pazienti diabetici e in pazienti con compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

L’iperuricemia indotta da tiazidici può compromettere l’efficacia del trattamento della gotta con allopurinolo e probenecid.

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e allopurinolo può aumentare l’incidenza di reazioni allergiche all’allopurinolo.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

ACE inibitori:

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

I dati epidemiologici relativi al rischio teratogeno a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non forniscono risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

L’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide:

L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide passa attraverso la placenta. Sulla base del meccanismo di azione farmacologico di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può avere effetti sul feto e sul neonato come ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell’edema gestazionale, dell’ipertensione gestazionale o della preeclampsia a causa del rischio di abbassamento del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere usato per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza ad eccezione di rare situazioni in cui nessun altro trattamento può essere utilizzato.

Allattamento

Quinapril:

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Accuretic in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali, e perché non vi è abbastanza esperienza clinica.

Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Accuretic può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere controllato per la possibile comparsa di effetti avversi.

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Idroclorotiazide:

Idroclorotiazide viene escreto nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici, a dosi elevate che provocano diuresi intensa, possono inibire la produzione di latte. L'uso di Accuretic durante l'allattamento non è raccomandato. Se Accuretic è usato durante l'allattamento, le dosi devono essere le più basse possibili.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di operare in attività come il manovrare macchine o guidare un veicolo a motore può risultare ridotta, specialmente all’inizio della terapia con quinapril.

4.8. effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con quinapril/idro­clorotiazide con le seguenti frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune

Bronchite, infezione delle alte vie respiratorie, faringite*, rinite*

Non comune

Infezione virale, infezioni delle vie urinarie, sinusite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota

Agranulocitosi, anemia emolitica*∞, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia*

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota

cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) $

Disturbi del sistema immunitario

Non nota

Reazioni anafilattoidi*

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune

Iperkaliemia, gotta*, iperuricemia*

Non comune

Compromissione della tolleranza al glucosio

Disturbi psichiatrici

Comune

Insonnia*

Non comune

Stato confusionale*, depressione*, nervosismo*

Patologie del sistema nervoso

Comune

Capogiri* cefalea*, sonnolenza*

Non comune

Attacco ischemico transitorio*, sincope*, parestesia*, disgeusia*

Raro

Disturbi dell’equilibrio

Non nota

Accidente cerebrovascolare*

Patologie dell'occhio

Non comune

Ambliopia*

Molto raro

Visione offuscata*

Non nota

Miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale (vedere paragrafo 4.4)

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune

Vertigini*, tinnito*

Patologie cardiache

Comune

Angina pectoris, tachicardia*, palpitazioni*

Non comune

Infarto del miocardio*

Non nota

Aritmia

Patologie vascolari

Comune

Vasodilatazione*

Non comune

Ipotensione*

Non nota

Ipotensione ortostatica*

Patologie respiratorie,

Comune

Tosse*

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# Tali aumenti sono più probabili nei pazienti che ricevono terapia concomitante con diuretico rispetto a quelli in monoterapia con quinapril. Tali aumenti osservati spesso regrediscono con il prosieguo della terapia.

* Effetti indesiderati associati a quinapril, frequenze osservate in terapia con quinapril/HCTZ.

Effetti indesiderati associati a quinapril, frequenze osservate con quinapril, effetti indesiderati non associati a quinapril/HCTZ.

∞Nei pazienti con deficit congenito di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH), sono stati segnalati casi di anemia emolitica*.

$Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Risultati di test clinici di laboratorio:

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Elettrolitici sierici : (vedere paragrafo 4.4).

Uricemia, glicemia, magnesiemia, p roteine iodio legato ( PBI) , analisi della funzione paratiroidea e calcemia: (vedere paragrafo 4.4).

Analisi ematologiche : (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio di Accuretic nell’uomo.

La manifestazione clinica più probabile, attribuibile al sovradosaggio da quinapril in monoterapia è rappresentata da una grave ipotensione che di solito è trattata con infusione endovenosa di soluzione fisiologica.

I segni e i sintomi più comunemente osservati attribuibili al sovradosaggio da idroclorotiazide in monoterapia sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione risultanti da un’eccessiva diuresi. Se il paziente è anche in trattamento con digitale, l’ipopotassiemia può aumentare l’aritmia cardiaca.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di Accuretic.

L’emodialisi e la dialisi peritoneale hanno scarso effetto sull’eliminazione del quinapril e del quinaprilato. Il trattamento è sintomatico e di sostegno in accordo con la normale pratica medica.

5. proprietà farmacologiche

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5.2. proprietà farmacocinetiche

Quinapril – Dopo somministrazione orale, il picco plasmatico di quinapril è raggiunto entro 1 ora con una percentuale di assorbimento valutata in circa il 60% in base al recupero urinario di quinapril e dei suoi metaboliti. L’assorbimento di quinapril non è influenzato dal cibo. Quinapril è deesterificato nel suo maggiore metabolita attivo, quinaprilato, potente inibitore dell’ACE e dà luogo ad altri minori metaboliti inattivi. Quinapril ha un’emivita plasmatica apparente di circa 1 ora. Picchi plasmatici di quinaprilato si ottengono circa 2 ore dopo la somministrazione orale di quinapril. Quinaprilato è eliminato principalmente per via renale con un’emivita effettiva di accumulo di 3 ore.

Circa il 97% di quinapril o quinaprilato circolanti nel plasma è legato alle proteine.

In pazienti con insufficienza renale l’emivita apparente di quinaprilato aumenta col diminuire della clearance della creatinina. E’ stata rilevata una correlazione lineare tra la clearance plasmatica di quinaprilato e la clearance della creatinina.

Studi farmacocinetici in pazienti con nefropatie allo stadio finale in emodialisi o sotto dialisi peritoneale continua hanno indicato che la dialisi non rimuove sostanzialmente quinapril e quinaprilato.

L’eliminazione di quinaprilato è ridotta negli anziani (> 65 anni) ed è ben correlata con il livello della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

Studi nel ratto hanno indicato che quinapril e i suoi metaboliti non passano la barriera ematoencefalica.

Idroclorotiazide – Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide l’effetto diuretico si instaura entro due ore, raggiunge il massimo in circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L’idroclorotiazide è eliminata inalterata per via renale. L’emivita plasmatica, valutata con monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, è risultata compresa tra 4 e 15 ore.

Almeno il 61% della dose orale è eliminata inalterata entro 24 ore.

Idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non la barriera ematoencefalica.

Quinapril + idroclorotiazide – La somministrazione contemporanea di quinapril e idroclorotiazide non altera la farmacocinetica dei singoli farmaci.

Allattamento:

Dopo una singola dose orale di quinapril 20 mg in sei donne in allattamento, il valore M/P (rapporto latte/plasma) per quinapril è risultato 0,12. Quinapril non è stato rilevato nel latte materno a distanza di 4 ore dopo la somministrazione. I livelli di quinaprilato nel latte materno sono risultati non rilevabili (< 5 µg/l) a tutti i tempi. Si stima che un bambino allattato al seno può ricevere circa l’1,6% del dosaggio di quinapril aggiustato per il peso materno.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Quinapril – La tossicità di quinapril è stata studiata esaurientemente nel topo, nel ratto e nel cane.

Quinapril è da ritenersi relativamente poco tossico: la DL50 per via orale è di 1440–2150 mg/kg nel topo e di 35414280 mg/kg nel ratto.

Dosaggi di quinapril compresi fra 10 e 100 mg/kg somministrati nel ratto per periodi fino a 12 mesi non hanno determinato un aumento della mortalità e sono stati complessivamente ben tollerati; sono state osservate modeste diminuzioni dell’accrescimento corporeo e della glicemia ed aumento dell’azotemia. Nel cane trattato con dosi fino a 100 mg/kg per 12 mesi non si è manifestato alcun effetto tossico.

Studi sulla funzione riproduttiva non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità dei soggetti trattati né della progenie fino alla dose di 100 mg/kg/die (equivalente a 60 volte la dose massima giornaliera umana). Non sono stati osservati effetti di fetotossicità o di teratogenicità nei ratti fino alla dose di 300 mg/kg/die. Quinapril non è risultato teratogeno nel coniglio; tuttavia come altri ACE-inibitori ha manifestato tossicità materna ed embriotossicità. Quinapril non è risultato cancerogeno nel topo e nel ratto a dosi fino a 75 e 100 mg/kg/die per 104 settimane.

Sia quinapril che quinaprilato non presentano azione mutagena nel test di Ames sulla Salmonella typhimurium , con o senza attivazione metabolica. Inoltre quinapril si è dimostrato privo di effetto mutageno nel test di mutazione genica in vitro su cellule di mammifero nel test di scambio tra cromatidi fratelli su cellule di mammifero in vitro, nel test del micronucleo nel topo, nel test di aberrazione cromosomica eseguito in vitro su cellule V79 di polmone e in un test citogenetico in vivo nel midollo osseo del ratto.

Idroclorotiazide – Idroclorotiazide non è mutageno in vitro nel test di Ames fino ad una concentrazione di 5 mg per piastra usando i ceppi TA 98 e TA 100. Campioni di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno dimostrato effetto mutageno nello stesso test.

Idroclorotiazide induce scambio fra cromatidi fratelli ma non aberrazioni cromosomiche nelle cellule di ovaio di Hamster cinese con o senza attivazione metabolica.

Idroclorotiazide induce mutazioni in cellule di linfoma murino ad alte concentrazioni e, come molti altri farmaci, induce non-disgiunzione nell’Aspergillus nidulans.

Quinapril + idroclorotiazide – In studi di tossicità acuta con la combinazione, la dose letale orale mediana è stata di 1063/664 mg per kg nel topo e di 4640/2896 mg per kg nel ratto.

Dopo 13 settimane nel ratto non è stato osservato alcun effetto letale fino a dosi di 20/12,5 mg per kg e solo lesioni renali in accordo con quanto atteso dopo somministrazione di un ACE inibitore, alla stessa dose massimale; nel cane non si è osservata alcuna morte fino a dosi di 20/12,5 mg per kg e lesioni renali a dosi di 1,6/1 mg per kg.

Studi di teratogenesi sono stati condotti nel ratto e nel coniglio con dosi fino a 150/93 mg per kg. Tossicità materna con diminuzione del peso corporeo è stata osservata nel ratto e nel coniglio alle dosi rispettivamente di 50/31,3 mg per kg e 0,5/0,31 mg per kg.

Diminuito peso dei feti è stato riportato nel ratto a partire da dosi di 5/3,1 mg per kg e diminuita ossificazione scheletrica è stata osservata a partire da dosi di 50/31,3 mg per kg.

Nessuna fetotossicità è stata riportata nel coniglio fino a dosi di 0,5/0,31 mg per kg.

Nessun segno di teratogenicità è stato riportato sia nel ratto che nel coniglio.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Magnesio carbonato, lattosio , povidone, crospovidone, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido, idrossipropil­cellulosa, macrogol 400, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, cera candelilla.

6.2. incompatibilità

Nessuna nota.

6.3. periodo di validità

3 anni.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Scatola da 14 compresse divisibili in blister.

Documento reso disponibile da AIFA il 19/09/2020 16

Scatola da 28 compresse divisibili in blister.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo, 71–04100 Latina

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

20 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film – 14 compresse – A.I.C. n. 028295018

20 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film – 28 compresse– A.I.C. n. 028295044

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

20 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film – 14 compresse – 01.02.1993 / 15.02.2008

20 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film – 28 compresse – 22.07.2002 / 15.02.2008